La Génèse d'un Virus Grippal Pandémique
traduction d'Anne et Patrice
Les virus de grippe pandémique font peser une menace significative sur la santé mondiale. Dans un article récent de "Nature", Taubenberger et al. (2005) signalent maintenant des similarités particulières entre les gênes des polymerases du virus de la grippe espagnole de 1918 et ceux de la grippe aviaire. Au même moment, Tumpey et al.(2005) dans "Science" démontraient que le virus de 1918 recomposé tue les souris (de labo, ndt) plus vite qu'aucun autre virus grippal testé à ce jour.
Au cours du 20ème siècle, 3 virus grippaux ont causé des pandémies majeures: le virus de la grippe espagnole de 1918, la grippe asiatique de 1957, et la grippe de Hong-Kong de 1968. La grippe espagnole de 1918 a tué entre 20 et 50 millions de personnes dans le monde; ceux de 1957 et 1968 ont fait chacun entre 0.5 et 1 million de victimes aux Etats Unis. Une pandémie de grippe humaine apparaît lorsque des gênes d'un virus de grippe aviaire, inofensif pour une majorité d'humains, sont introduits parmi les gênes d'un virus grippal humain de manière à le rendre plus contagieux entre humains. Les virus grippaux ont plusieurs protéines constituant leur virulence:
.les protéines de surface l'hémaglutinine(HA) et la neuramidiase(NA),
.les polymerases complexes (dont les protéines PB1, PB2 et PA),
.et les protéines non-structurales (NS).
Le virus de 1957 contenait les gènes aviaires PB1, HA et NA, tandis que la grippe de Hong-Kong de 1968 contenait les gènes aviaires HA et PB1 par un réassortiment génétique. Ce réassortiment est obtenu par l'échange de 8 segments de gènes provenant de deux virus grippaux parents. Ces souches virales acquiérent leur transmissibilité humaine en modifiant la composition de leur protéines HA, l'adaptant pour les recepteurs humains d'acide sialique de la forme alpha2,6.
Les virus grippaux de type A sont classés en différent sous-types en fonction de leurs protéines HA et NA, de H1 à H16 pour les protéines H1 et de N1 à N9 pour les protéines NA. Les virus aviaires circulant à ce jour et considérés comme potentiellement pandémiques comprennent les sous-types H2, H5, H7 et H9. Pour déclencher une pandémie,ces virus ont encore besoin d'acquérir la capacité de se transmettre efficacement entre humains. Considérons la souche H5N1, un possible virus pandemique, dans l'optique des nouveaux indices des deux études Taudenberger et al.(2005) et Tumpey et al.(2005). Le séquençage et l'étude phylogénétique de Tautenberger confirme que le virus de la grippe espagnole de 1918 n'est pas un réassortiment de virus (comme les virus de 1957 et 1968) mais était plutot proche d'un virus aviaire qui s'est adapté à l'humain par mutation. Cela signifie qu'un virus avaire hautement pathogène peut évoluer vers une forme pandemique indifférement , par réassortiment et mutation. En étudiant leur virus pandémique de 1918 recomposé, Tumpey et al.(2005) ont démontré sur les souris que les gènes des polymerases et les gènes HA et NA sont ensemble responsables de la virulence de ce virus.
Taubenberger et ses assistants ont réussi l'exploit de recomposer les séquences des 8 gènes du virus de 1918 à partir de fragments d'ARN retrouvés dans des blocs de parafine et des tissus congelés de victimes de l'époque. Ils ont maintenant annoncé le séquençage complet d'un prototype du virus pandémique. Etonnament, les sequences des proteines de polymerase (PA,PB1 et PB2) du virus humain de 1918 et des virus humains en découlant ne différent que de 10 acides,des sequences des virus aviaires . Certaines ou toutes ces différences doivent être significatives du processus complexe d'humanisation des virus aviaires.
Les formes humaines de 7 des 10 polymerases ont déjà été découvert individuellement dans les prélèvements animaux et humains de la souche actuelle du virus H5N1. Par un processus de selection d'une croissance suboptimale chez les etres humains, les gènes des polymérases des virus H5N1 circulant actuellement pourraient muter de sorte que ces 10 gènes soient convertis en forme humaine. On obtiendrait alors un virus mieux adapté à la contamination inter-humaine.
L'apparition d'un virus grippal pandémique implique apparement aussi une variation de la protéine HA acide sialique alpha2.3 (la forme principale des virus aviaires) vers la protéine acide sialique alpha2.6 (propre à la forme humaine).
Les protéines HA des formes aviaires contiennent également des traces de GLn226 et GLy228 qui constituent un recepteur pour l'acide sialique alpha2.3( Ha et al 2001). D'autre part, les formes humaines contiennent habituellement Leu226 et Ser228, favorisant l'acquisition de l'acide sialique alpha2.6(Skehel et Wiley,2000).
La structure des proteines HA du virus de 1918 recomposé montre qu'il possède les caractères aviaires avec des traces de Gln226 et Gly228 mais qui possèdent de grandes affinités avec l'acide sialique alpha2.6(Gamblin et al, 2004 et Steven et al,2004). Le résidu en 190 uniquement semble déterminer la préférence du virus de 1918 pour l'acide sialique alpha2.6 alors que l'aviaire H5N1 préfère l'acide sialique alpha2.3(Gamblin et al., 2004, Ha et al., 2001 et Stevens et al., 2004). En fait ,une mutation D190E a permit au virus de 1918 de changer ses recepteurs ,préférant l'acide sialique alpha2.3(Glaser et al.,2005). Inversement, une seule mutation E190D dans les gènes HA d'une souche H5N1 peut potentiellement changer sa préférence pour l'acide sialique alpha2.6, requise pour en faire un virus pandémique.
La transmissibilité est une proprièté génétique, tout comme le caractère hautement pathogène. Le gène NS contribue à la pathogènécité en désarmant les systemes immunitaires de l'hôte (Garcia-Sastre, 2001). Dans les virus de 1957 et 1968 un rôle a été observé pour les gènes des polymerases en conjonction avec les gènes PB1 et HA et en association avec un residu de lysine 627 sur le gène PB2 présent dans les virus aviaires H5N1 et H7N7 (Hatta et al., 2001 et Subbarao et al., 1993). Une autre caractéristique hautement pathogène est la propagation du virus dans les tissus manquant d'enzyme trypsine. La réplication multicycle des virus moins pathogènes est restreinte aux voies respiratoires supérieures où la trypsine est produite. Un virus hautement pathogène contient habituellement une HEMAGGLUTININE avec un site de clivage multibasique reconnus par plus de protéases de l'hôte, telles que la furine. Ces virus peuvent donc se propager à travers les poumons et dans certains cas à travers le corps de l'hôte.
La seule façon pour les chercheurs de comprendre comment le virus pandemique de 1918 infectait différemment les adultes en bonne santé est de reconstruire et étudier la génétique de ce virus. Les premiers indices à propos de la pathogénecité du virus de 1918 ont été obtenus quand les chercheurs ont introduit ses gènes HA et NA sur la structure d'un virus moins pathogène(Kobasa et al., 2004). Ils observèrent que le virus hybride se propageait plus largement en inflammant les poumons de souris en creant une tempête de cytocines. Cependant, il n'a pas été mis en évidence si d'autres gènes, comme ceux des NS ou des polymerases, contribuent à la mortalité liée à la grippe de 1918. La seule manière d'y répondre est de reconstruire l'intégralité du virus à partir de l'ADN . Ce qui a été fait par Tumpey et al. (2005) dans leur recherches innovatrice. Pour la première fois, un virus disparu - le virus de la grippe espagnole de 1918 - a été ressuscité.
Tumpey et al. (2005) a utilisé un procédé de génétique inverse pour recontruire le virus de 1918 dans des cellules de culture et ensuite infecter des souris pour étudier le caractère pathogène du virus. Ils ont démontré que le virus reconstitué tuait plus rapidement les souris infectées que n'importe quel autre virus grippal. Partant des conclusions d'une étude précédente (Kobasa et al., 2004), selon laquelle le caractère pathogène du virus de 1918 résidait dans ses proteines de surface HA et NA. Tumpey et al. (2005)ont démontré qu'une autre partie de la pathogenicité de ce virus mortel est due au caractère aviaire du virus. Comme d'autres virus hautement pathogènes, dont H5N1, le virus de 1918 possède une protéine HA active en absence de trypsine. Cependant, à la différence des proteines HA des virus hautement pathogènes connus à ce jour, la proteine HA du virus de 1918 n'a pas un site de clivage multibasique compatible avec les protéases comme la furine. A la place, sa proteine NA participe au clivage de la protéine HA grace à un mécanisme encore inconnu. On peut en déduire que les virus faiblement pathogènes peuvent également augmenter leur mortalité non seulement grace à des mutations de leur gène HA mais aussi au travers dde mutation ou réassortiment du géne NA.
L'apparente similarité entre la naissance de a grippe espagnole et l'apparition de la souche H5N1 aviaire tourne autour de la propagation globale. Les deux virus activent leur proteine HA en l'absence de trypsine, cependant avec deux stratégies différentes. Les deux sont hautement pathogènes sur les souris. Sur le modèle de la souris de Tumpey et al.(2005), le virus de 1918 ne se propage pas au delà des poumons alors que le H5N1 infecte le corps même jusqu'au cerveau. Cependant on a rapporté de multiples troubles neurologiques chez des patient atteints du virus de la grippe espagnole, ce qui pose la question de l'adéquation de la souris pour les études. Le nombre substantiel de cas humains infectés par la souche H5N1 de la grippe aviaire durant les deux dernières années, certains cas groupés supposant une probable transmission inter-humaine, et les similarités entre le H5N1 et la grippe espagnole, suggèrent que ce qu'il manque au H5N1 pour être pandemique, c'est la transmissibilité. Maintenant que la souche H5N1 est endémique chez les oiseaux migrateurs, sa propagation mondiale est inévitable. La large zone couverte par les oiseaux migrateurs, augmente les chances que le virus de la grippe aviaire acquiert les 10 mutations des polymerases, une ou deux mutations de H, ou une autre mutation inconnue requise pour la transmission interhumaine.
La reconstruction du virus de la poliomyélite quelques années auparavant (Cello et al., 2002) a été très controversée. Tumpey et al. (2005) ont également ressuscité un agent virulent éteint. Nous considérons que cette reconstruction du virus de la grippe espagnole est un risque nécessaire qui vaut la peine, pour en retour comprendre comment un virus pandemique apparaît et pourquoi il est aussi mortel. Les chercheurs ont déjà identifiés une nouvelle séquence de polymerase et de gènes HA impliquées dans l'humanisation des virus avaires. Ils ont également découvert un nouveau mécanisme du clivage de HA par NA qui pourrait conduire à l'élaboration de nouveaux médicaments. Cependant, nous n'en avons pas encore appris assez du virus de 1918 pour prévoir ou empêcher une future pandemie. Le role du gène NS dans la désactivation des systèmes immunitaires des mammifères demeure inconnu et reste à étudier sur la souris. De plus, la base moléculaire de la transmissibilité du virus de 1918 n'est pas completement comprise. La plus grande utilité des hybrides du virus de 1918 est de comprendre sa transmissibilité en les testant sur des animaux de laboratoire. Ce qui vaut la peine de courir le risque. Nous devrions considérer jusqu'à quel point les risques de ces expériences sont elevés pour les restreindre à un niveau de confinement de bio-securité 4.
Charles J. Russell and Robert G. Webster, Department of Infectious Diseases, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee 38105
Available online 3 November 2005.
The genesis of a pandemic influenza virus
http://202.127.20.16:8080/DC/UserData/Upload/UploadFile1131334715828_0.pdf
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